Estudo brasileiro aponta biomarcadores no sangue que podem ajudar a prever quem terá benefício com esse tratamento
O câncer de pulmão ganhou uma nova perspectiva com a chegada da imunoterapia. Para alguns pacientes, o tratamento consegue manter a doença sob controle por anos, algo que era raro antes dessa estratégia, quando a quimioterapia era a principal opção.
Diferentemente da quimioterapia e da radioterapia, que agem diretamente sobre as células do tumor, a imunoterapia estimula ou restaura a capacidade do sistema imunológico de reconhecer e atacar o câncer. Isso é necessário porque, embora o organismo consiga identificar e eliminar células anormais, os tumores desenvolvem mecanismos para escapar dessa vigilância.
Ao driblar essas barreiras, o tratamento estimula a ação das células de defesa contra o tumor. “Antes da imunoterapia, com a quimioterapia tradicional, menos de 10% dos pacientes com doença metastática chegavam vivos ao segundo ano do diagnóstico e apenas 35% a 40% estavam vivos após um ano”, relata o oncologista Ricardo José Marques, especialista em câncer de pulmão do Einstein Hospital Israelita.
Porém, a mesma terapia que produz respostas duradouras em uma parcela dos pacientes, pouco ou nada funciona em outra. Descobrir antecipadamente quem pertence a cada grupo é hoje um dos principais desafios da oncologia. Um estudo publicado em junho na revista iScience liderado por pesquisadores do Einstein e de outros centros de pesquisa do Brasil, pode ajudar a solucionar essa questão.
Os pesquisadores identificaram no sangue características do sistema imunológico e do metabolismo associadas à resposta ou à resistência ao tratamento do câncer de células não pequenas em estágio IV (metastático), que se espalham para outros órgãos além do pulmão. Os resultados abrem caminho para um possível exame capaz de estimar, antes da primeira dose, a chance de um paciente se beneficiar da imunoterapia.
“Nosso estudo foi exatamente para tentar achar algum marcador fácil que usasse o próprio sistema imune para indicar quem vai responder e quem não vai responder”, explica Kenneth Gollob, diretor do Center for Research in Immuno-Oncology (CRIO), do Einstein, e autor correspondente da pesquisa, que foi financiada pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e pela biofarmacêutica GSK.
O que o sangue pode revelar
Atualmente, um dos principais marcadores utilizados para estimar a chance de resposta é a proteína PD-L1, analisada em uma amostra do tumor. O processo para colher o material, porém, não é simples. Em casos de doença metastática, a biópsia pode exigir um procedimento invasivo, guiado por ultrassom, e fornecer uma quantidade pequena de tecido. A amostra também pode não representar todas as características de um tumor, que apresenta diferenças entre suas várias regiões.
Ainda assim, o resultado não funciona como um simples sim ou não para a imunoterapia. Mesmo pacientes com ausência da proteína podem se beneficiar do tratamento. Por outro lado, quanto maior for a proporção de células tumorais que apresentam PD-L1, maior tende a ser a chance de resposta. “Um paciente com 50% das células do câncer positivas pelo PD-L1 tem chances tão altas de a imunoterapia funcionar que pode ser tratado sem quimioterapia”, diz o oncologista do Einstein.
Os pesquisadores analisaram amostras de sangue coletadas antes do início do tratamento e compararam indivíduos que responderam à terapia com aqueles que não obtiveram benefício. Nos que responderam melhor, os pesquisadores encontraram maior frequência de linfócitos T ativados, identificados por marcadores como CD69, TCF-1 e CXCR3. Essas células são como soldados prontos para o combate. Também apareceram mais monócitos não clássicos, um tipo de célula de defesa que ajuda a atrair outros componentes do sistema imune para o tumor.
Outro achado importante foi o metabólito LPC-18:2, relacionado ao metabolismo das gorduras. Níveis mais elevados da molécula parecem inibir a proliferação das células cancerígenas ao regular uma enzima específica do metabolismo de ácidos graxos chamada acil-coenzima A sintase de cadeia longa 5 (ACSL5).
Por análise de inteligência artificial, os pesquisadores descobriram que o LPC-18:2 é um dos principais sinalizadores para identificar quem se beneficiará do tratamento, contribuindo para um modelo com 95% de precisão na identificação de respondedores. O resultado, porém, ainda precisa ser confirmado em grupos maiores e independentes.
Um dado encontrado que também ajuda a entender a complexidade da resposta imunológica envolve os linfócitos CD4. Os pacientes que apresentavam menor quantidade total dessas células, mas uma proporção maior de CD4 ativados por CD69, tiveram uma sobrevida livre de progressão de 11,4 meses, contra 3,8 meses entre aqueles sem esse perfil.
“O que a gente mostrou é que não é a quantidade de CD4 que importa, pelo contrário, é o estado dessa célula”, explica Amanda Figueiredo, especialista de pesquisa experimental do CRIO e primeira autora do estudo. Ou seja, uma grande população de linfócitos que permanece inibida pode ser menos útil para combater o tumor do que um grupo menor, mas pronto para agir.
Quando o câncer encontra outro cenário
Cerca de 50% a 60% dos pacientes com câncer de pulmão avançado não respondem à combinação de imunoterapia e quimioterapia. Neles, o sangue mostrava um ambiente de “frenagem” do sistema imune, com maior presença de moléculas associadas à inibição ou à exaustão das células de defesa. Também havia mais células produtoras de IL-10, citocina que “desliga” a resposta inflamatória necessária para atacar o tumor.
Além disso, havia níveis elevados de substâncias como xantina e hipoxantina, que criam um ambiente químico que protege o câncer. O achado ajuda a explicar por que bloquear a PD-1 pode não ser suficiente para todos. Se o câncer mantém outros mecanismos de inibição ativos, a retirada de apenas um freio pode não liberar completamente o sistema imune.
A equipe decidiu então investigar se o bloqueio de outra dessas vias poderia reativar as células resistentes. Em laboratório, os pesquisadores testaram o pembrolizumabe, que bloqueia a PD-1, com o ipilimumabe, que bloqueia o CTLA-4, em pessoas que não haviam respondido ao tratamento. “Quando utilizei os dois anticorpos no laboratório, consegui ativar as células de defesa. Como se, tirando esses dois freios, o bloqueio estivesse funcionando no paciente”, relata Figueiredo.
A descoberta, porém, não significa que todos devam receber os dois medicamentos. O ipilimumabe pode aumentar o risco de efeitos adversos graves, além de elevar o custo do tratamento. A ideia seria identificar quem tem maior probabilidade de precisar de um segundo bloqueio e reservar a combinação para esse grupo.
Ao comparar resultados com dados de biópsias tumorais de outros pacientes, os pesquisadores encontraram padrões semelhantes. Essa concordância reforça a possibilidade de usar o sangue como fonte de biomarcadores, tornando a avaliação menos invasiva. Os próximos passos envolvem a confirmação em novos voluntários e um posterior teste clínico. Essa etapa será fundamental para descobrir se o perfil encontrado no sangue realmente consegue orientar uma decisão terapêutica.
A técnica estudada, a citometria de fluxo, já é usada na rotina de muitas clínicas de exames para analisar células do sangue e auxiliar no diagnóstico de leucemias e linfomas. Isso pode facilitar uma eventual incorporação do biomarcador, caso sua utilidade seja comprovada. “A ideia é tornar o processo mais simples e mais acessível para o paciente”, sinaliza Gollob.
A expectativa é de que o avanço nas pesquisas torne o resultado reproduzível e leve a imunoterapia a ser cada vez mais personalizada. Ainda assim, um biomarcador não substituiria a avaliação médica. Ele seria mais uma peça em um conjunto que inclui características do tumor, alterações genéticas e condição de saúde do paciente.
Por Léo Marques, da Agência Einstein
Fonte: Agência Einstein
